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宋尔卫、苏士成团队《Nat Immunol》发文揭示lncRNA调控肿瘤免疫新机制

作者:宋尔卫    来源自:韦德体育投注官网    点击数:451   发布时间:2018-10-12
       2018年10月,自然出版集团旗下《Nature Immunology》杂志发表了中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫、苏士成课题组的研究论文“NKILA LncRNA promotes tumor immune evasion by sensitizing T cells to activation-induced cell death”,该项研究成果揭示了抗肿瘤T细胞(CTL, TH1)易被肿瘤微环境中的FasL信号诱导凋亡,而免疫抑制T细胞(Treg, TH2)对FasL信号抵抗,是导致肿瘤免疫逃逸的新机制。进一步机理研究发现一个由IFN-STAT1和TCR-钙调素信号共同调控的长非编码RNA NKILA,通过阻断IκBα的磷酸化位点,抑制NF-κB转录的抗凋亡信号。并证明了靶向该长非编码RNA能增强过继免疫细胞治疗效果。
       目前认为,肿瘤免疫是机体对肿瘤细胞产生的特异性免疫反应,肿瘤免疫逃逸是指肿瘤细胞通过自身或微环境的改变逃避免疫系统识别和攻击,而肿瘤的免疫治疗正是针对不同的免疫逃逸的机制进行。 近年来,肿瘤免疫治疗取得了重大的突破,免疫卡控点抑制剂如CTLA4单抗(Ipilimumab)、PD-1/PD-L1单抗等,在治疗黑色素瘤、肺癌、膀胱癌等恶性肿瘤中取得了明显疗效,获得了2018年诺贝尔生理或医学奖;另外CAR-T细胞过继免疫治疗获得了FDA突破性疗法资格。肿瘤免疫治疗于2013、2017两次被Science杂志评为年度十大科学突破;2016,2018两次被美国临床肿瘤协会(ASCO)评为最具影响力的年度进展,我国也将发展肿瘤免疫治疗技术已正式写入“十三五”国家科技创新规划,显示免疫治疗已经成为目前国际免疫和肿瘤研究领域的前沿热点,具有巨大的社会和经济价值。然而,免疫治疗在实体瘤中的疗效欠佳,这说明这一领域还有许多空白需要探索。
       既往报道肿瘤免疫逃逸的一个表现为免疫抑制T细胞(Treg, TH2)富集,而抗肿瘤T细胞(CTL, TH1)缺乏。既往的研究多聚焦于肿瘤微环境使幼稚T细胞更多地分化为免疫抑制T细胞,或者免疫抑制T细胞的募集和增殖远高于抗肿瘤的T细胞。除此之外,是否还存在其他的调控机制尚未完全明确。该课题组研究表明,在乳腺癌、肺癌的临床标本中,浸润的抗肿瘤T细胞(CTL, TH1)大部分处于凋亡状态,而免疫抑制T细胞(Treg, TH2)的凋亡极少。同时证明了抗肿瘤T细胞(CTL, TH1)在体外易被FasL诱导凋亡,而免疫抑制T细胞(Treg, TH2)则不会,尽管不同T细胞亚群Fas受体的表达量并无明显差异。通过高通量芯片对比肿瘤特异性CTL细胞凋亡耐受和敏感时相的长非编码RNA表达谱,发现NKILA在凋亡敏感的T细胞中明显高表达,而沉默NKILA可使凋亡减少,杀伤功能明显增加。同样,NKILA在凋亡敏感的TH1中高表达,在凋亡耐受的Treg和TH2中低表达,介导了不同T细胞亚群的凋亡敏感性。进一步探索其机制,该课题组发现NKILA的转录受IFNγ-STAT1通路及TCR-钙调素信号通路共同调控。一方面,在静息的T细胞中,NKILA启动子区被组蛋白去乙酰化酶(HDAC)修饰,呈“关闭”状态;TCR激活使钙离子内流,钙调蛋白入核,结合于NKILA启动子的HDAC并将其移除,从而使NKILA启动子区逐渐呈“开放”的状态。另一方面,活化的CD8+ T细胞和TH1细胞STAT1活性明显高于Treg和TH2,STAT1启动了NKILA的转录,导致NKILA在CTL和TH1细胞中高表达,NKILA在胞浆中与IκBα/P65形成稳定的复合物,遮挡了IκBα的磷酸化位点,从而抑制NF-κB通路的激活及下游抗凋亡基因BCL2, BCL2L1等的转录,使CTL及TH1容易被诱导凋亡。


长非编码RNA NKILA调控不同亚群T细胞凋亡敏感性的机制

       为了最大程度的模拟病人的肿瘤微环境以及避免同种异体反应,该研究选用了人源肿瘤异种移植(Patient-derived xenograft, PDX)模型,模拟人的过继性免疫治疗的过程,将修饰后的同源T细胞及树突状细胞回输至荷瘤小鼠体内。发现沉默NKILA的T细胞在荷瘤小鼠中的凋亡明显减少,可更多地浸润到肿瘤局部行使杀伤功能,使肿瘤明显缩小。目前TCR-T或者CAR-T细胞治疗的主要策略是促进T细胞对肿瘤的识别和杀伤,但在实体瘤中疗效不佳,除了不能够有效地浸润到肿瘤组织内部等原因外,该研究提示,一个重要的原因可能就是这类细胞在接触肿瘤之前,就已经死于微环境中FasL等凋亡信号的调控。
       该研究首次发现lncRNA通过调控T细胞亚群的凋亡敏感性,从而改变肿瘤微环境中免疫激活及免疫抑制的T细胞亚群的平衡,造成肿瘤的免疫逃逸,揭示了不同亚群T细胞凋亡敏感性不同的调控机制。同时提出,通过靶向lncRNA NKILA,能够保护T细胞顺利识别肿瘤细胞,从而为过继细胞免疫治疗提供了新的思路。

       论文链接: https://www.nature.com/articles/s41590-018-0207-y

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